理学院青年教师赵春阳在中科院一区 TOP 期刊 ACS Catalysis 发表研究论文

近日，理学院青年教师赵春阳在有机合成领域TOP期刊ACS Catalysis (中科院1区，IF：11.3) 期刊发表题为“Cobalt-Catalyzed Regiodivergent Heck-Type Reaction of Simple Unactivated Alkenes”的研究性论文。

论文截图

Mizoroki - Heck反应是碳-碳键形成最重要和应用最广泛的方法之一，在过去的50年间里受到了极大的关注。虽然传统的活化烯烃Heck偶联反应已被广泛研究，但对非活化烯烃Heck类型反应的研究相对较少。除了C-C键固有的低反应活性外，还存在多个可分离的β-氢 (Ha vs Hb) 以及由短暂的金属氢化物介导的链走过程，成为非活化烯烃的Heck类型反应的一个重大障碍。

本研究利用导向基策略实现了铜催化非活化烯烃与N-氟代磺酰胺类化合物分子间区域选择性可控的Heck类型反应。然而，双齿导向基团的预先安装和后续脱除等问题大大降低了反应的整体效率，并在一定程度上限制了底物的范围。利用ATRA过程成功将烷基亲电试剂参与的Heck类型反应推广至简单非活化烯烃底物，并实现了反应的区域选择性可调谐(图1C)。

非活化烯烃Heck类型反应的区域选择性

本研究使用苄基保护的10-十一烯-1-醇1a和溴代氟乙酸乙酯2a作为模型底物探索了催化体系的最优反应条件。最终发现在使用预混的CoBr₂/dppbz催化剂，锌粉作为还原剂，DBU作为碱时以85%收率得到烯基化产物；在4Br-三联吡啶作为配体的条件下，以75%的收率获得烯丙基化产物。该实验操作简单、反应条件温和，仅通过调控外部添加剂的不同，就可实现非活化烯烃区域选择性可调谐的Heck类型反应。

^a Conditions: 1a (0.20 mmol) and 2a (0.40 mmol) in solvent (2.0 mL) in the presence of transition metal catalyst (0.02 mmol) at 50 °C for 24 h. ^b Isolated yields. ^c 30 °C, E/Z > 20:1 for 3a. ^d 40 °C, E/Z = 4:1 for 6a.

 反应条件的筛选

在分别得到最优的反应条件后，对底物范围进行了探索，无论是末端、1,1-二取代和内部烯烃，以及二氟、单氟烷基溴，甚至对无保护的极性官能团也表现出良好的官能团耐受性（图4或5）。

烯基化偶联反应的底物拓展

烯丙基化偶联反应的底物拓展

本研究提出了可能的过程CoBr₂和dppbz配体(1:1)混合会形成Co^II(dppbz)₂Br₂种，通过质谱检测(详细信息请参见Support Information)。该物种被锌粉还原生成活性物质Co^I(dppbz)₂Br，然后与溴代氟乙酸乙酯2a进行SET反应生成Co^II(dppbz)₂Br₂和碳自由基，Co^II(dppbz)₂Br₂和碳自由基快速结合提供了Co^III-烷基物种I，该物种被锌粉再次还原，产生不稳定的Co^II-烷基物种II。Co^II-C键均裂释放碳自由基并再生Co^I(dppbz)₂Br, 碳自由基与烯烃1a发生自由基加成，生成碳中心自由基物种III。然后，碳中心自由基III和Co^III-烷基物种I之间发生卤素原子转移(XAT)，形成ATRA加合物4。对于加合物4，由于极性C-F键的作用，它具有两种电性可区分的β-氢，酸性Ha和富电子Hb。在外部碱存在的情况下，Ha的热力学E2消除主导了烯基化产物3a的反应结果。当加入合适的外部三齿配体(L = 4Br-TerPy)时，通过配体交换原位生成了活性的LCo^IBr（质谱分析进一步证实了4Br-TerPy与钴原子的一个分子结合的偏好，详细信息请参见Support Information）。然后，该活性物质与加合物4通过SET反应产生碳中心自由基IV和LCo^IIBr₂，然后通过自由基捕获生成Co^III-烷基中间体V。随后的β-H消除优选富电子Hb获得烯丙基化产物6a和Co^III-H络合物。Co^III-H络合物经历还原消除释放出H-Br并再生LCo^IBr物种以完成催化循环。在烯丙基化的Heck类型反应中加入过量的锌粉(2.0当量)可以中和H-Br副产物。

反应机理

作者简介：

赵春阳，理学博士。主要研究领域为有机合成方法学研究，一直围绕高效、高选择性C-C/N键构建新方法进行系统研究，发展了多种C-C/N键构建新方法并实现了一些重要含氮杂环的构筑。在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Trends Chem.、ACS Catal.、Org. lett. 等刊物上发表研究论文10余篇。我们热烈欢迎对化学感兴趣的本科生与研究生的加入。